ブログ

前回のブログで、胆汁ミセル非結合型分率と食事の負の影響、についての論文を紹介しました。 https://www.c-sqr.net/c/pcfj/Circle_detailReport.html?report_id=431202 以下、2点ほど、この論文の「みどころ」を追加します。 メカニズムベースPeff この論文で使用しているメカニズムベースPeff式では、Pappに対する（経験的）補正無しに、Faを予測できます。メカニズムベースPeff式では、各膜透過メカニズムや生理的条件、すなわち非攪拌水層、Paracellular、胆汁ミセル結合、ひだ・絨毛構造など、がモデルに組み込まれてい...

Blank FaSSIF中で、Pioglitazone HClの表面にFree体が析出する様子をyoutubeにアップロードしました https://youtu.be/TBmv-78L5Wc

胆汁ミセルに薬物が分配することで薬物のフリー分率(fu)が低下し、膜透過速度が低下することは、in vitroやrat in situ試験などでは以前から良く知られていました。しかし、これまで、この現象が臨床における食事の負の影響と相関するかについては不明でした。今回紹介する論文では、Caco-2における膜透過(Papp)速度の低下からの食事の負の影響の予測について検討しています。 Akiyama, Y., Ito, S., Fujita, T., & Sugano, K. (2020). Prediction of negative food effect induced by bile micelle binding on oral absorption of hyd...

塩基性薬物（フリー体）の経口吸収率(Fa)は胃内での溶出に大きく影響を受けます。そこで今回紹介する論文では、胃内での溶出を記述する簡単な式が導入されています（Fd式）。胃内での塩基性薬物（フリー体）の溶出を考える際には、溶出薬物による胃酸の中和を、溶解度（bulk pH）および溶出速度(surface pH)の両者について、計算に組み込む必要があります。これらを考慮することで、固有溶解度とpKaから胃内での溶出を予測し、既に検証済みの小腸吸収モデル（当ブログ”本当の予測性とは？”参照）と組み合わせることで塩基性薬物（フリー体...

難水溶性薬物の溶出性を改善する手法として、共結晶化が注目されています。しかし、共結晶化によって溶出性が改善しない場合も多く、その原因として、粒子表面における”極めて迅速な”フリー体析出が考えられています。今回紹介する論文では、Coformerの違いが粒子表面析出にどのように影響を与えるかを検討しています。 Coformerの異なるCarbamazepine共結晶を6つ作成し、粒子表面析出を詳細に検討しました。その結果、析出防止ポリマーの存在下ではCoformerによって粒子表面析出のパターンが大きくことなることが判明しました。今回の...

受動拡散による細胞膜透過は、経口吸収だけでなく、脳移行、肝クリアランス、腎クリアランス、分布容積などでも決定的に重要な役割を果たしています。今回、医薬品開発を成功するためには、受動拡散膜透過をドラッグデザインにどのように取り入れるか？という視点で総論を書きました。是非、社内の関連部署（メドケム、動態、物性など）にご紹介いただけますとありがたいです。 今回は、かなり豪華な執筆陣になっています。各執筆者のBioが写真付きでのっていますので、こんな感じの人なんだな？とかも楽しめると思います。薬物動態の...

経口吸収シミュレーションにより、簡単な物性データから経口吸収率(Fa)を予測出来れば、創薬や製剤開発の成功確率や効率は大幅に上がります。 20年以上前から市販の経口吸収シミュレーションはいくつかありますが、これまでCase studyばかりが報告されており、Fa予測性を系統的に検証した報告はありませんでした。Case studyでは、(i) 良い結果だけが報告されること(publication bias)、(ii) 臨床PKデータと上手く一致するように薬物ごとにparameter fittingしている場合がほとんどであること、などが問題視されており、FDAも信用性が...

Tetracyclineの生体膜透過がカルシウムイオンの共存下で、著しく低下することは良く知られています。 一方で、Tetracyclineのオクタノールへの分配は、カルシウムイオンの共存下で増加します。 PAMPAではどうなるでしょうか？ http://pub.iapchem.org/ojs/index.php/admet/article/view/797

Tetracyclineは、pH 6.5では、ほぼZwitter ionとして存在します。 logDpHは-1.1です。 果たして、tetracyclineはPAMPA膜を透過するでしょうか？ https://www.pub.iapchem.org/ojs/index.php/admet/article/view/657

Ono, A., Matsumura, N., Kimoto, T., Akiyama, Y., Funaki, S., Tamura, N., ... & Aihara, R. (2019). Harmonizing solubility measurement to lower inter-laboratory variance–progress of consortium of biopharmaceutical tools (CoBiTo) in Japan. ADMET and DMPK, 7(3), 183-195. その溶解度の値、信頼できますか？ 各社独自の方法で測定すると、差が10倍もある？！ （僕は、この結果を、はじめは信じられませんでした。。。） しかし、プロトコールの標準化により誤差を2倍程度に抑えられます。 そのことを「実証」し...

塩や共結晶（過飽和原薬）にしたのに、なぜか過飽和しない？？？そんなこと、ありますよね。 最近、過飽和原薬の粒子表面におけるフリー体析出について研究しています。 これまで、表面析出は、Intrinsic dissolution rate (IDR) testの円盤上で、多く報告されています。通常、IDRはsink条件で行われるので、表面析出は非攪拌水層内におけるフリー体の高い過飽和により発生します。 一方、non-sink条件における「粒子」溶出の場合、小さい粒子は素早く溶けるため、バルク溶液からの析出により過飽和が抑制されると、”なんとなく”考え...

PCF-Jのブログをはじめました。 ただいま練習中です。