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最近、薬物動態分野において、クリアランスの定義に関する論争が起きています。 https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cpt.2482 https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.0c01930 https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cpt.2525 https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cpt.2482 https://link.springer.com/article/10.1208/s12248-021-00591-z https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006295219302801 https://dmd.aspetjournals.org/content/50/2/187...

今回のお話は、すこし抽象的かもしれません。しかし、PBPK modelについて深く理解するには大切な議論だと思います。 （自分は、科学哲学の専門家ではないので、間違っていたらすみません。。。） 一般に、科学においてモデル（理論式）をどのように評価するか？には、２つの立場があります(1)。 (I) 科学実在論 (scientific realism) (II) 道具主義 (instromentalism) 科学実在論は、科学の目的は真なる理論の発見にある、という立場です。 一方、道具主義は、科学的推論の目的は真なる理論の発見にあるのではなく、「予測」の...

原稿やプレゼン資料の添削を頼まれたとき、「添削は、自分で書くのよりもムズカシイ！」、と思うことありませんか？ また、添削を依頼される方は、内心、「直されるの嫌だな」と、思っていませんか？ このブログをご覧いただけばわかるように、私自身、文章（散文？）が非常に下手です。 素晴らしい文章を読むと、「自分もこんなふうに書けたらいいなぁ～～～」と思います。 しかし、研究者である以上、論文や報告書を書かなければなりません。 私は、論文や報告書は、テクニカルライティングの基本ルールに従って書くようにし...

昨年のPCF-Jでは、初めて、学生さんと企業の現場の研究員が話せる場（フォーラム）を設けました。ご参加いただいた学生さんや企業からは、とても良い評価をいただいております。 ここでは、なぜ、PCF-Jがこの企画を行ったのか、その背景を説明したいと思います（＊）。就職活動中の学生さんや、会社の採用ご担当者様の参考になればと思います。 目次 （１）海外では、学会＝就活 （２）〇〇ナビ依存からの解放 （３）良い会社は、ひとりひとり違う （４）「鶏口牛後」も良いかも？ （５）サークルの先輩よりも親戚のおじさん・...

以前の本ブログで、カルバマゼピン(CBZ)共結晶の溶出に対する析出ポリマーの効果が、共結晶子によって大きく異なることをご紹介しました。ジカルボン酸の場合、炭素数が奇数か偶数か？で効果が大きくことなる、いわゆるOdd-Evenパターンの存在が示唆されました。 では、炭素数が同数の異性体の場合、どうなるのでしょうか？ Dissolution Profiles of Carbamazepine Cocrystals with Cis–Trans Isomeric Coformers Pharmaceutical Research Maaya Omori, Hibiki Yamamoto, Fumiya Matsui, Kiyohiko Sugano そこで今回、以前検討...

GUT frameworkによるラットFa予測に関する論文です。 Prediction of Oral Drug Absorption in Rats from In Vitro Data Pharm Res https://link.springer.com/article/10.1007/s11095-022-03173-6 実は、ヒトと比較して、ラット消化管の生理学的パラメータについての文献情報が少なく、これまでFa予測は報告されておりませんでした。 今回の検討から、ラットFaを、ある程度の精度でin vitro dataからのボトムアップで予測できることがわかりました。ラットFa予測には、種差の大きい胆汁濃度および消化管溶液量を正しく設定する...

これまで、本ブログでも紹介してきましたように、塩や共結晶などの過飽和型原薬(supersaturable active pharmaceutical ingredient (sAPI))の溶出性には、原薬粒子表面におけるフリー体の析出（Particle surface solution mediated phase transformation (PS-SMPT)）が大きく影響しています。したがって、PS-SMPTの抑制は製剤化にとって極めて重要です。また、PS-SMPTにおいては、sAPIの表面における不均一核形成が関与していることも明らかになってきました。 一方、有名な、スプリング＆パラシュートアプローチ、という考え方によれ...

生体消化管内におけるpHは炭酸緩衝液で維持されています。一方、現在の溶出試験では、ほとんどの場合、リン酸緩衝液が用いられています。炭酸は、CO2からH2CO3への反応が遅いため、pH応答速度が遅くなります。したがって、薬物や添加剤が溶出する際、表面pHは、リン酸緩衝液と炭酸緩衝液で異なり、溶出速度も異なってきます。特に、腸溶性製剤の崩壊時間は、リン酸と炭酸で何倍も異なることが知られております。固体分散体においても、腸溶性製剤と同様のポリマーが使用されておりますので、リン酸緩衝液と炭酸緩衝液で溶出挙動が異なると...

解離性薬物の溶出速度には、溶出中の固体表面pH（と固体表面の溶解度）が大きく影響します。固体表面pHを無視した場合、溶出速度の計算誤差は、数百倍にも達します。 1980年代前半には既に、Mooney& Stellaにより、酸性薬物の固体表面pHの計算方法が提示されております。また、近年では、生体の緩衝系である炭酸緩衝液の特殊性がクローズアップされていますが、炭酸緩衝液の特殊性は、固体表面pHがかかわる現象において、顕著に表れます。炭酸緩衝液についても、Greg Amidonらのグループから固体表面pHの計算方法が提示されております...

これまでの研究で、共結晶の結晶粒子表面でフリー体への溶媒媒介転移が起こることで溶出が阻害されることを見出してきました。また、この粒子表面溶媒媒介転移（Particle surface solution-mediated phase transformation (PS-SMPT)）は、共結晶子によって大きく異なることが分かりました。 では、同一結晶の結晶面間で、PS-SMPTは異なるのだろうか？ この疑問に答えるため、数ミリメートルサイズの大きなカルバマゼピンーサッカリン共結晶を作成し、各結晶面を観察しました。 Omori, M., & Sugano, K. (2021). Solution-Mediate...

最近、「チ。」という漫画が人気があるのですが、天動説と地動説を例に、「科学とは何か？」が、良く書かれていると思います。 とても面白い漫画なので、ご興味がある方は、是非読んでみてください。 メカニズムモデル（PBPKモデルの）の（ケースバイケースの）パラメータフィッテイングが、サイエンスに与える（ネガティブな）影響には、是非強く警戒してください。一見、パラメータフィッテイングをしていないように見える場合でも、知らない間に行っている場合も多いです。 （例えば、In vitro試験やシミュレーションの条件を、生...

さて、いよいよmiddle out approachについてです。 最初に述べておきますが、僕は、自ら経口吸収PBPK modelingの研究をしていますし、とても素晴らしい技術だと思っています。 しかし、経口吸収PBPK modelingの現状に、強い危機感を覚えています。 （経口吸収に限った話ではないかもしれませんが、自分の専門分野なので、以下は経口吸収に関する議論になります）。 Middle out approachは最近提唱されている考え方で、Bottom up approachやTop down approachに対比する形で命名された手法です。 Bottom up approachでは、(1)生...

胃の生理的条件を反映した薬物の溶出試験には、pH 1.2の試験液が用いられています。しかし、pH 1.2は、実際の胃よりも低いｐH条件（酸性の強い）です。また、胃のpHは個体間差も大きいことが知られています。そこで、胃の生理的pH条件の範囲で、薬物の溶出性がどのように変化するのか？調べてみました。 Yoshikawa, T., Oki, J., Ichikawa, N., Yamashita, S., & Sugano, K. (2021). Small differences in acidic pH condition significantly affect dissolution equivalence between drug products of acidic drug salt. Journal of D...

つづき、 Part 2の部分は、モデルの選択と検証です。 まずは、モデルの選択についてです。 数理モデルを選択する際の評価基準は、以下に良くまとまっています。 https://ja.wikipedia.org/wiki/%E6%95%B0%E7%90%86%E3%83%A2%E3%83%87%E3%83%AB#%E8%A9%95%E4%BE%A1%E5%9F%BA%E6%BA%96 超簡単にまとめると、 (A)用途に応じて (B)なるべく単純なモデル を選択する、です。 これは、アインシュタインの Everything should be made as simple as possible, but not simpler. という言葉に良く表されています。 これに...

Lost in modelling and simulation? https://pub.iapchem.org/ojs/index.php/admet/article/view/923/1276 この論文では、経口吸収PBPK modelで迷子になった方々のために、以下の３点について解説しました。 (1) PBPK論文執筆における留意事項 (2) モデルの検証と選択 (3) 臨床データに対するパラメータフィッテイング（Middle-out approach） 今回は、(1)についてです。(1)は要するに、モデル式と生理学的パラメータを公開しましょう(Black boxはやめましょう)、ということです。科学論文としては当たり前ですよね？ところが、...