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今回ご紹介する論文は、薬物塩の溶出中に発生する粒子表面LLPSの予測についてです。以前、薬物塩の溶出中に、粒子表面でフリー体の液液相分離(LLPS)が起きることを報告しました(1)。その後、この現象についての理論を構築するため、塩表面におけるpH(pH0)の予測方法を確立しました(2)。さらに、固有LLPS濃度の測定方法についても、検討してきました(3)。今回は、いよいよ本命の、粒子表面LLPSの予測です。 Prediction of Liquid–Liquid Phase Separation at the Dissolving Drug Salt Particle Surface Taiga Uekusa and Kiyohiko Sug...

Mechanistic static model(MSM)によるDDI予測について、とても良い論文が２報出ていますので、ご紹介したいと思います。 1報目は、FDA申請資料を基に、MSMとDynamic PBPK modelを比較した研究です。 Gomez-Mantilla, J. D., Huang, F., & Peters, S. A. (2023). Can Mechanistic Static Models for Drug-Drug Interactions Support Regulatory Filing for Study Waivers and Label Recommendations?. Clinical Pharmacokinetics, 62(3), 457-480. https://link.springer.com/article/10.1007/s40262-022-01204-4 両手法で同様...

腸溶性製剤やpH依存性の溶出を示す製剤の評価では、胃から小腸へのpH変化を反映した溶出試験が必要になります。しかし、炭酸ガスバブリング法の場合、この試験は難しいようです。 落し蓋法を用いれば、炭酸緩衝液を用いたpHシフト試験が、簡単にできます。 Matsui, F., Sakamoto, A., & Sugano, K. (2023). Development of pH shift bicarbonate buffer dissolution test using floating lid and its feasibility for evaluating enteric-coated tablet. Journal of Drug Delivery Science and Technology, 104438. https://www.sc...

消化管内のpHは炭酸緩衝液で維持されています。一方で、溶出試験においては主にリン酸緩衝液が用いられています。 炭酸緩衝液は、 CO2 + H2O ⇔ H2CO3　⇔　H+ + HCO3- という化学平衡によって緩衝作用を示しますが、二酸化炭素から炭酸への水和反応が極めて遅いため、表面pHに与える影響が通常の緩衝液とは性質が大きく異なることが知られています。 これまでの研究から、酸性フリー体原薬の溶出性や、pH依存性ポリマーを用いた製剤（腸溶製剤、固体分散体）の溶出性が、炭酸緩衝液とリン酸緩衝液とで大きく異なることが知られてい...

以前のブログで、「pH control域での平衡溶解度は、塩から測定してもフリー体から測定しても、同じ値になる。」というお話をしました。 https://www.c-sqr.net/c/pcfj/reports/510288 そうすると、平衡溶解度を用いたFa予測では、塩とフリー体でFaが同じになると予測されてしまいます。 もちろん、実際には塩として投与した場合の方が、Faは上がります。 塩の溶出により、消化管内において、一過的に過飽和濃度になることが、Faが上がる理由です。 そうすると、どの程度の時間、消化管内で過飽和濃度が続くのか？の見積もりが、Fa...

化学工学の分野では、結晶析出過程の速度論的モデルとして、Population balance modelが広く用いられています。 一方で、経口吸収にPopulation balance modelを応用した例は、これまで尾崎さんの論文のみでした。その論文では、カルバマゼピン無水物から水和物への転移にPopulation balance modelを用いていました。 そこで、以下の論文では、医薬品開発にとって、より重要と考えられる、塩基性薬物の消化管pH変化による析出を、Population balance modelで記述・予測、できるか？を検討しました。 Application of Population Ba...

BCS class IIIの薬物は、製剤間で生物学的同等性(Bioequivalence, BE)を得ることが難しいのではないか？そう思っている方が、とても多いと思います。 実際、BCSに基づくBE試験免除スキーム(BCS based biowaiver scheme (BCS -BWS))では、BCS class IIIの溶出試験の判断基準は、厳しめに設定されています(very rapid dissolution, > 85% at 15 min)。 一方で、生物薬剤学の速度論の観点からは、BCS class III薬物の経口吸収は膜透過律速になると考えられ、製剤間のBEはむしろ得られやすいはずです。 どちらが正しいのでしょうか？...

今回のGrowth Projectで、塩の溶解度測定を依頼されたら？という話題がありました。 企業の物性研究者は、プロジェクトから、塩形成した薬物（塩）の溶解度測定を依頼された経験がある方が多いと思います。 あるいは、オンラインの依頼システムにSubmitされたサンプルを、ルーチン測定しているかもしれません。 物性研究者ならば「塩から測定しても、結局、フリー体と同じ値になるので、意味がない。」と分かっていると思います。 一方、プロジェクトの研究者（例えば、有機合成や薬物動態の方々）は、塩にすると「溶解度」が上...

先日、開催されたBABE国際シンポジウムでの発表を動画にしました。 薬物物性や経口吸収性の研究者にとって、とても興味深い内容と思います。また、今回のPhysChem Forumのテーマである、IVIVCに直結した内容です。 素晴らしいプレゼンになっていると思いますので、みなさん、是非ご覧くださいますとありがたいです。 Intestinal precipitation of weak base drugs simulated by population balance model https://youtu.be/UM2-ZUNWq9w Effect of food viscosity on drug dissolution rate https://youtu.be/wUQs6A7QmRk...

Yalkowsky先生が提案した、General solubility equation (GSE)は、皆さんご存じと思います。 logS0c = 0.5 - logPoct - 0.01(Tm - T) S0c: 結晶の固有溶解度 Poct: オクタノール分配係数 Tm: 融点 T: 温度 この数式は、熱力学の原理に対して、近似を導入して導かれています（実測データにフィッテイングを行った経験式ではありません。）。 GSEにおいて、 0.01(Tm-T)は、結晶の融解を 0.5-logPoctは、融解薬物相（融けた薬物のオイル相）と水相間の分配を それぞれ表しています。 GSEは単純かつ汎用性の高い素...

今年のPCF-Jのテーマは、経口製剤に関するIn vitro - in vivo correlation (IVIVC)です。 IVIVCには様々な要因が関係していますが、以下の論文では、pH依存大腸デリバリー製剤の評価に対する、緩衝液と溶出試験装置（パドル vs. フロースルー）の影響を検討しています。 Ikuta, S., Nakagawa, H., Kai, T., & Sugano, K. (2022). Development of bicarbonate buffer flow-through cell dissolution test and its application in prediction of in vivo performance of colon targeting tablets. European Journal of Pharmaceutical...

今回のPCF-Jは、広義のIVIVCがテーマです。 In vitroデータからのin vivo予測について、第一線の研究者にご講演をいただきます。 In vitroデータからのin vivo予測においては、多くの場合、in vitroデータと数理モデルを組み合わせて、in vivoを予測します。 今回、講演を依頼する際に、組織委員として留意した点は、in vivoデータに対して化合物毎にパラメータフィッテイング（以下、フィッテイング）を行っていないことです。また、もし行っていた場合、得られた血中濃度推移は「記述」であり、「予測」ではないことを明示して...

PhysChem Forum １０年の歩みを、まとめた論文が、ADMET and DMPKに掲載されました。 https://pub.iapchem.org/ojs/index.php/admet/article/view/1452 PhysChem Forumは、誰でも垣根なく気軽に参加できるフォーラムを目指して、これまで活動してきました。 また、「楽しく」研究する、ということも大切にしてきました。 今年は、in vitro - in vivo correlation（IVIVC）がテーマです。 本会では、現在研究が盛んにおこなわれている、biorelevant/in vivo predictiveな溶出試験をメインに、in vitroデータに基づくin vivo予測...

先日、とある企業の製剤研究者とお話ししていた際、PBPKモデルについて、「臨床血中濃度推移に合わせるために、PBPKモデルのパラメータをフィッテイングする（以下、フィッテイング）のは、気持ち悪くないのですかね？」とおっしゃっていました。 それを聞いて、この「気持ち悪い」という感覚が働くかどうか？は、物性・製剤と動態で異なるのかな？と思いました。 おそらく物性や製剤の研究者の多くは、感覚的に「気持ち悪い」と思うでしょう。一方で、薬物動態の研究者はそうでもない方が多いようです。上記のお話も、社内で臨床薬物...

最近、薬物動態分野において、クリアランスの定義に関する論争が起きています。 https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cpt.2482 https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.0c01930 https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cpt.2525 https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cpt.2482 https://link.springer.com/article/10.1208/s12248-021-00591-z https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006295219302801 https://dmd.aspetjournals.org/content/50/2/187...