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数年前、middle-outを強く推進している、とある海外の先生から、「middle-outに対する批判的な議論には、ベイズ統計の見地が抜けている。」と指摘されたことがあります。大変恥ずかしながら、当時、私はベイズ統計について何も知らなかったので、この指摘の意味が解りませんでした。それから、ベイズ統計の初心者向けの本を何冊か読んで勉強ました。 今現在、私は、「少なくとも従来の形のmiddle-outはベイズ統計ではない。」と考えています。 ベイズ統計に関しては、いろいろな本やウェブサイトで説明されていますので、詳細はそれら...

ここまでの議論で、 ・数理モデルのパラメータ推定に用いる臨床PKデータには、介入試験データと観察試験データがあること。 ・上手く計画すれば、介入試験のデータから、モデルの中のあるパラメータを、一意に決定できること。 を述べました。 ここでは、介入試験データとMiddle-outの関係について、もうすこし深く、考えてみたいと思います。 -------------- まず、おさらいとして、パラメータ推定と介入試験の関係から始めましょう。 ここでは、 e = a + b + c + d というモデルを考えましょう。 ここでは、bを求めたいた...

近年、溶出試験の結果をPBPK modelのインプットデータとして用いた「仮想生物学的同等性試験（Virtual bioequivalance　(BE) study）」に関する論文が増えています。Virtual BE studyというコンセプト自体については、科学技術の「将来の大きな目標」としては良いのかなと思います。 しかし、溶出試験とPBPK modelの組み合わせでそれが達成できるという、これまでの論文の主張は、誇大表現であると思います。そもそも、溶出試験の結果を、そのまま、PBPK modelのインプットデータとして用いる場合、原理的に、virtual BE studyには、成り...

先日、薬物動態系のシンポジウムに参加しました。 メインテーマは、PBPKでした。シンポジウムの最後に、ラウンドテーブルがあり、とある製薬企業の研究者から 「静脈内投与時のPKデータが欲しい」 という意見がありました。 しかし、同企業からは、同時に、 「（Fが小さい場合でも）静脈内投与データ無しで、添付文書に記載できるほど確実に、PBPKで予測できる」 という発表もあったのです。 この矛盾した見解が、現在のPBPKの状況を反映しているのかな？と思います。最近では、会社の上層部から、あるいは、社会的にも、IT技術...

それでは、現在、Middle-out dynamic PBPK modelが上手くいくとされている、薬物相互作用の予測（DDI予測）は、どういったものなのでしょうか？ ここでまず、「実験データ」と「観察データ」の違いについて考えてみましょう。 「実験データ」:意図的に実験条件を設定して（介入して）、実験を行い、得られた結果です。 「観察データ」:ありのままの状態を観察して得られるデータです。 わかりやすいのは、臨床試験と疫学研究との違いです。臨床試験では、介入因子以外の背景因子は同じになるように、ランダム化が行われます。そし...

Middle-outでは、一般に、以下のようなプロセスでモデルの構築が行われます。 (1) 生理学的パラメータと薬物固有パラメータを、個々の薬物動態過程に関するメカニズムベースモデルに入れて、Bottom-up modelを構築する。 (2) Bottom-up modelを用いて、ある投与条件下における、血中濃度推移を「予測」する（Bottom-up prediction）(Cp(t)pred)。 (3) Cp(t)predと、実測血中濃度推移データ（Cp(t)obs）を重ね合わせた図を作成し、両者を比較する。 (4) 予測が外れたように見える場合（*）、１つあるいはいくつかのパラメータ（ある...

前回のブログから少し時間が空いてしまいましたので、数学的な部分を、まとめておきたいと思います。 https://www.c-sqr.net/c/pcfj/reports/525329 https://www.c-sqr.net/c/pcfj/reports/525457 すこし、数学的な用語の説明も加えました。 Middle-outは、PBPKモデルの中の１つあるいは複数のパラメータを、血中濃度推移から逆算する、ということでした。 そこで、まずは「逆算」について、考えましたよね。 ------------------------------------------------------------------ 中学校の時に、方程式の数（データの数）と未...

最近、「サイエンス・ファクト　科学的根拠が信頼できない訳　ガレス レン (著), ロードリ レン (著), 塚本 浩司 (監修), 多田 桃子 (翻訳)」という本を読みました。この本では、いかにして科学が、時に誤った方向に進むか？が、様々な事例を含めて紹介されています。それでも、長い目で見れば、社会全体としては、科学は正しい方向へ進んできているのですが、その時々では、陰惨な状態になっていることが多いというのも事実と思います。とくに、誤った説に固執する権威（と学会）に対して、立ち向かった若い研究者が、その後、学会で評価...

食後投与による経口吸収率の低下は、"Nagative food effect"と呼ばれています。Nagative food effectが臨床で観察されるのは、ほとんどの場合、消化管上皮膜律速(PL-E)の薬物です。* これまで、nagative food effectには、様々なメカニズムが提唱されてきました。なかでも、「胆汁ミセルへの吸着により、非結合型（フリー）薬物濃度が低下し、消化管上皮膜の膜透過速度が低下する（free fraction theory）。」というメカニズムは、in vitro, in situ, in vivo,さらには臨床試験などの多数の実験データにより、最も強く指示されています。...

溶出試験のデータから血中濃度推移を予測するエクセルシートを作成しました。 https://docs.google.com/spreadsheets/d/1sBdTuhgV1Xu1rN_QKWfQS5HhLRjy7FWU/edit?usp=sharing&ouid=110964385240660873593&rtpof=true&sd=true

ADMET and DMPKに、インパクトファクター(IF)がつきました。 https://pub.iapchem.org/ojs/index.php/admet IF 2.5ということで、比較的最近始まった雑誌としては、かなり良い値でした。 Reviewerがしっかりとしていて、レベルの高い論文が集まったということかな？と思います。 ADMET and DMPKは、IAPCが運営しているpeer-reviewed journalです。IAPCとPhysChem Forum Japanは、以前、合同でシンポジウムを開いております。 ADMET and DMPKは、APCが無料のオープンアクセスジャーナルです。インパクトファクターも付きまし...

以下、下書き中です。 前回のブログで、試験結果に対するフィッテイングによるモデルの構築について議論しました。ここでは、フィッテイングしたモデル（適合モデル）の他の条件に対する予測性をどのように検証(validation)していくべきかを議論します。 まず初めに、Bottm-upモデルと適合モデルの違いから復習しましょう。ここでは、 y = ax + b という、簡単な数理モデルを考えます。 例えば、 xは、臨床試験の試験条件 yは、臨床試験の試験結果 一般に、医薬品開発においてPBPKモデルを使用する場合、まずはじめに...

これまでのブログで、以下のような考察が得られました。 ・Middle-out approachを行うのは、Buttom-up予測が外れたから。（外れた結果を隠さないで！！！科学が発展しなくなってしまいます）。 ・１つの血中濃度推移データから逆算できるパラメータ数は少ない（せいぜい1-2個まで？）。 ・血中濃度推移データからパラメータを逆算した適合PBPKモデルは、その血中濃度推移データを「記述」しているのであり、「予測」しているのではない。 それでは、Bottom-up予測が外れた場合、PBPKの数多くのパラメータの中から、どのパラメータ...

前回のブログで、血中濃度推移から何個のパラメータを決定できるか？お話ししました。 横軸を時間、縦軸を血中濃度(Cp)の対数（lnCp）としてプロットしたとき、直線っぽくなる部分の数が１つなら２個のパラメータ、２つなら４個のパラメータまでです。それ以上のパラメータを決定することは、過剰適合になってしまうので、出来ないのでした。 それでは、パラメータ数が非常に多数あるPBPKモデルにおいて、血中濃度推移からパラメータ値を逆算できるでしょうか？もちろん、PBPKモデルのすべてのパラメータを、血中濃度推移から決定す...

現在、生理学的薬物動態モデル（Physiologically-based pharmacokinetic model, PBPK)の論文が、多数報告されています。市販プログラムを用いた研究が多いのですが、そのほとんどすべてにおいて、薬物ごとに、臨床試験の結果に合うようにモデルのパラメータを再計算した、いわゆる「Middle-out approach」が行われています。しかし、私には、ほとんどすべてのMiddle-out approachは、不適切に実施されれているように思われます。「Middle-out approachは、絶対にダメだ！」と言わないのは、ほんのわずかではありますが、正しく実施されて...