そのMiddle-out approach、大丈夫ですか？（10）本当に大丈夫ですか？
2024-01-01
ここまで、middle-outについて、いろいろ議論してきました。安易にMiddle-outを行うことの危険性について、十分ご理解いただけたと思います。そうすると、「市販ソフトのoptimizeボタンを押すのは危ないから、やめておけば安全だ」、と思われるかもしれません。しかしそれでもまだ、罠があるのです。
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(1) in vitroデータの選択
いくつかのin vitroデータの中から、薬物毎に、臨床データに合うという理由で、どれか一つを選択するのは、逆算しているのと同じことです。
例えば、Caco-2, PAMPA, in silicoの中から、薬物毎に、臨床データに合うという理由で、どれか一つを選択する、という場合です。薬物毎に臨床データに合うものを選ぶ、というのは、すなわち、そうなるパラメータを選んでいるので、逆算しているのと同じです。
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(2) PBPK middle out以外の方法で、経口投与後の血中濃度推移からのCL/Fを計算し、それをPBPKのCLとして使用する場合
例えば、CL/Fを計算方法としては、一般的な経口吸収1 compartmentモデルでの計算(*)、あるいはモーメント解析からの計算などがあります。
この場合、Fが含まれていることに注意が必要です。PBPKが正しければ、Fが２重に計算に含まれます。
また、PBPKが誤ってF = 1と計算する場合、CL/F計算の元となっている血中濃度推移をPBPKでほぼ完ぺきに再現されます。それは、PBPKが正しいということではなく、単にCL/FにFが含まれているだけです。
経口吸収に関するPBPKでは、クリアランスについては、
・可能な限り静脈内投与のデータを用いる。
・静脈内投与のデータが無い場合、in vitroデータなどからFa = 1, Fg = 1が確実に予測できる場合の、経口投与後のデータから計算する。例えば、「Do < 1, Pn > 2で（BCS class I）、溶出速度>85% at 30 min」、「Pn > 2&溶液投与＆析出なし」など。(FaFgFh = FaFg (1-CL/Q) = AUC x CL)
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これら以外にも、落とし穴があるかもしれません。
現在の科学レベルでは、PBPKがbottom-upで血中濃度推移を完ぺきに（+-20%とかで）「予測」した場合、単なる「まぐれ当たり」でなければ、「Too good to be true」です。なにか落とし穴があって、知らぬ間にfittingを行っていて（つまり「予測」ではない）、完璧に見えてしまっている「幻想」なのではないか？と、疑った方が良いと思います。
*一般的な教科書に載っている経口吸収1 compartmentモデルでは、経口吸収率は1になります。なので、経口吸収率< 1の場合には、正しく使用することはできません。詳しくは、緑本あるいは以下の論文をご覧ください。
Sugano, K. (2021). Lost in modelling and simulation?. ADMET and DMPK, 9(2), 75-109.
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(1) in vitroデータの選択
いくつかのin vitroデータの中から、薬物毎に、臨床データに合うという理由で、どれか一つを選択するのは、逆算しているのと同じことです。
例えば、Caco-2, PAMPA, in silicoの中から、薬物毎に、臨床データに合うという理由で、どれか一つを選択する、という場合です。薬物毎に臨床データに合うものを選ぶ、というのは、すなわち、そうなるパラメータを選んでいるので、逆算しているのと同じです。
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(2) PBPK middle out以外の方法で、経口投与後の血中濃度推移からのCL/Fを計算し、それをPBPKのCLとして使用する場合
例えば、CL/Fを計算方法としては、一般的な経口吸収1 compartmentモデルでの計算(*)、あるいはモーメント解析からの計算などがあります。
この場合、Fが含まれていることに注意が必要です。PBPKが正しければ、Fが２重に計算に含まれます。
また、PBPKが誤ってF = 1と計算する場合、CL/F計算の元となっている血中濃度推移をPBPKでほぼ完ぺきに再現されます。それは、PBPKが正しいということではなく、単にCL/FにFが含まれているだけです。
経口吸収に関するPBPKでは、クリアランスについては、
・可能な限り静脈内投与のデータを用いる。
・静脈内投与のデータが無い場合、in vitroデータなどからFa = 1, Fg = 1が確実に予測できる場合の、経口投与後のデータから計算する。例えば、「Do < 1, Pn > 2で（BCS class I）、溶出速度>85% at 30 min」、「Pn > 2&溶液投与＆析出なし」など。(FaFgFh = FaFg (1-CL/Q) = AUC x CL)
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これら以外にも、落とし穴があるかもしれません。
現在の科学レベルでは、PBPKがbottom-upで血中濃度推移を完ぺきに（+-20%とかで）「予測」した場合、単なる「まぐれ当たり」でなければ、「Too good to be true」です。なにか落とし穴があって、知らぬ間にfittingを行っていて（つまり「予測」ではない）、完璧に見えてしまっている「幻想」なのではないか？と、疑った方が良いと思います。
*一般的な教科書に載っている経口吸収1 compartmentモデルでは、経口吸収率は1になります。なので、経口吸収率< 1の場合には、正しく使用することはできません。詳しくは、緑本あるいは以下の論文をご覧ください。
Sugano, K. (2021). Lost in modelling and simulation?. ADMET and DMPK, 9(2), 75-109.