そのMiddle-out approach、大丈夫ですか？(５) 数学部分のまとめ
2023-12-08
前回のブログから少し時間が空いてしまいましたので、数学的な部分を、まとめておきたいと思います。
https://www.c-sqr.net/c/pcfj/reports/525329
https://www.c-sqr.net/c/pcfj/reports/525457
すこし、数学的な用語の説明も加えました。
Middle-outは、PBPKモデルの中の１つあるいは複数のパラメータを、血中濃度推移から逆算する、ということでした。
そこで、まずは「逆算」について、考えましたよね。
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中学校の時に、方程式の数（データの数）と未知パラメータ（係数）の数が同じ場合には、データからの逆算でパラメータが一意に求まることを習いました。また、データの数がパラメータの数よりも少ない場合には、解を一意に求めることができないことも習いました（不定と呼ばれていまいたね。）。さらに、大学では、データの数がパラメータの数よりも多い場合について習いました（最小二乗法）（たとえば、HPLCの検量線なら、３点以上の濃度で直線近似（y = ax + b）する場合。）。
これらをまとめると
データ数＝パラメータ数の場合： パラメータが一意に定まる（決定系）。（モデル式が決定されるのではない点に注意）
データ数＜パラメータ数の場合： パラメータが一意に定らない（劣決定系・不定）。
データ数＞パラメータ数の場合： すべてのデータを満足できるパラメータはない（優決定系・不能）。この場合、二乗誤差を最小にするパラメータを求める（最小二乗法）。
となります。
https://www.slideshare.net/wosugi/ss-79624897
たとえば、モデル式を
w = ax + by + cz + d
とします。未知パラメータの数は、４つです。入力データ（x,y,z）と、出力データ（w）から、パラメータ（a,b,c,d）を逆算する場合、
データ数 = 4： パラメータが一意に定まる
データ数 > 4： 最小二乗法
データ数 < 4： ？？？
ですね。
ただし、以下のような注意点があります。
・データ数＝パラメータ数の場合（決定）
パラメータが一意に定まるのですが、モデル式が決定されるのではありません。候補となるモデル式が2つ以上ある場合、どちらが正しいのかは定まりません。
たとえば、
y = ax + b
y = ax^b
という２つのモデル式の候補がある場合、どちらでも、(x,y) = (1,2), (5,3)を満たすパラメータが一意に定まります。
・データ数＞パラメータ数の場合（優決定・不定）
パラメータ数を増やせば、逆算に用いた既存データに対する相関係数は必ず良くなります。しかし、未知データに対する予測性は、必ずしも良くはなりません。（むしろパラメータ数をなるべく少なくする方が予測性が良くなる場合が多い。（これが「オッカムの剃刀」と言う考え方です。数学的には、赤池情報量基準の考え方に対応します。））
・データ数＜パラメータ数の場合（劣決定・不能）
すべてのパラメータを決定することはできませんが、あるパラメータだけは一意に定まる場合があります。たとえば、介入試験のデータが含まれる場合です。PBPKによるDDI予測がこれに該当します。
先ほど議論した、w = ax + by + cz +dというモデルを考えましょう （わかりやすいように、w = ax + (by + cz +d)とします。）
xは介入因子、 (by + cz +d)は背景因子として同じに設定して実験します。結果、以下のようなデータが得られました。
x = 2 or 0 (介入)
w = 10 or 50 (実験結果)
したがって、
50 = 2a + (by + cz +d)
10 = by + cz +d (a0 = 0です)
上の式から、下の式を引くと、by + cz + dは打ち消されるので、
40 = 2a
したがって、a = 20と求まりました。
ここで、パラメータ数は4(a,b,c,d)であり、データは２組なので、不定（劣決定）です。実際、b,c,dは求まりません。しかし、aだけは求まります。劣決定だからと言って、すべてのパラメータが求まらないわけではないです。
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次に、血中濃度推移データから、いくつのパラメータを決定できるのか？を考えました。
静脈内投与の場合、血中濃度推移を血中濃度を対数にしてプロットした際に、直線１つになれば２つ、直線２つならば４つでした。血中濃度推移データはバラツキを持っていますから、これ以上はオーバーフィッテイング（過剰適合）になってしまうのでした。
したがって、基本的な考え方としては、非常に多くのパラメータを持つPBPKモデルについて、血中濃度推移データだけからの逆算により、すべてのパラメータを決定（決定あるいは優決定）することはできません。
そもそも、PBPKモデルの基本的な考え方は、メカニズムベースのモデル式をもとに、別途に測定したパラメータ（例えば、血流量やタンパク結合率など）からボトムアップで構築するというものです。
しかし、現在のサイエンスのレベルでは、ボトムアップでは血中濃度推移を正確に（Absolute average fold error < 0.80-1.25）、「予測」することはできません。
そこで、PBPKモデルのいくつかのパラメータを血中濃度推移から逆算する、すなわちmiddle-outという考え方が出てきました。それと同時に、middle-outに関する様々な「誤謬」も始まりました（middle-outと言う用語の功罪は、考えたほうが良いと思います。）
https://www.c-sqr.net/c/pcfj/reports/525329
https://www.c-sqr.net/c/pcfj/reports/525457
すこし、数学的な用語の説明も加えました。
Middle-outは、PBPKモデルの中の１つあるいは複数のパラメータを、血中濃度推移から逆算する、ということでした。
そこで、まずは「逆算」について、考えましたよね。
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中学校の時に、方程式の数（データの数）と未知パラメータ（係数）の数が同じ場合には、データからの逆算でパラメータが一意に求まることを習いました。また、データの数がパラメータの数よりも少ない場合には、解を一意に求めることができないことも習いました（不定と呼ばれていまいたね。）。さらに、大学では、データの数がパラメータの数よりも多い場合について習いました（最小二乗法）（たとえば、HPLCの検量線なら、３点以上の濃度で直線近似（y = ax + b）する場合。）。
これらをまとめると
データ数＝パラメータ数の場合： パラメータが一意に定まる（決定系）。（モデル式が決定されるのではない点に注意）
データ数＜パラメータ数の場合： パラメータが一意に定らない（劣決定系・不定）。
データ数＞パラメータ数の場合： すべてのデータを満足できるパラメータはない（優決定系・不能）。この場合、二乗誤差を最小にするパラメータを求める（最小二乗法）。
となります。
https://www.slideshare.net/wosugi/ss-79624897
たとえば、モデル式を
w = ax + by + cz + d
とします。未知パラメータの数は、４つです。入力データ（x,y,z）と、出力データ（w）から、パラメータ（a,b,c,d）を逆算する場合、
データ数 = 4： パラメータが一意に定まる
データ数 > 4： 最小二乗法
データ数 < 4： ？？？
ですね。
ただし、以下のような注意点があります。
・データ数＝パラメータ数の場合（決定）
パラメータが一意に定まるのですが、モデル式が決定されるのではありません。候補となるモデル式が2つ以上ある場合、どちらが正しいのかは定まりません。
たとえば、
y = ax + b
y = ax^b
という２つのモデル式の候補がある場合、どちらでも、(x,y) = (1,2), (5,3)を満たすパラメータが一意に定まります。
・データ数＞パラメータ数の場合（優決定・不定）
パラメータ数を増やせば、逆算に用いた既存データに対する相関係数は必ず良くなります。しかし、未知データに対する予測性は、必ずしも良くはなりません。（むしろパラメータ数をなるべく少なくする方が予測性が良くなる場合が多い。（これが「オッカムの剃刀」と言う考え方です。数学的には、赤池情報量基準の考え方に対応します。））
・データ数＜パラメータ数の場合（劣決定・不能）
すべてのパラメータを決定することはできませんが、あるパラメータだけは一意に定まる場合があります。たとえば、介入試験のデータが含まれる場合です。PBPKによるDDI予測がこれに該当します。
先ほど議論した、w = ax + by + cz +dというモデルを考えましょう （わかりやすいように、w = ax + (by + cz +d)とします。）
xは介入因子、 (by + cz +d)は背景因子として同じに設定して実験します。結果、以下のようなデータが得られました。
x = 2 or 0 (介入)
w = 10 or 50 (実験結果)
したがって、
50 = 2a + (by + cz +d)
10 = by + cz +d (a0 = 0です)
上の式から、下の式を引くと、by + cz + dは打ち消されるので、
40 = 2a
したがって、a = 20と求まりました。
ここで、パラメータ数は4(a,b,c,d)であり、データは２組なので、不定（劣決定）です。実際、b,c,dは求まりません。しかし、aだけは求まります。劣決定だからと言って、すべてのパラメータが求まらないわけではないです。
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次に、血中濃度推移データから、いくつのパラメータを決定できるのか？を考えました。
静脈内投与の場合、血中濃度推移を血中濃度を対数にしてプロットした際に、直線１つになれば２つ、直線２つならば４つでした。血中濃度推移データはバラツキを持っていますから、これ以上はオーバーフィッテイング（過剰適合）になってしまうのでした。
したがって、基本的な考え方としては、非常に多くのパラメータを持つPBPKモデルについて、血中濃度推移データだけからの逆算により、すべてのパラメータを決定（決定あるいは優決定）することはできません。
そもそも、PBPKモデルの基本的な考え方は、メカニズムベースのモデル式をもとに、別途に測定したパラメータ（例えば、血流量やタンパク結合率など）からボトムアップで構築するというものです。
しかし、現在のサイエンスのレベルでは、ボトムアップでは血中濃度推移を正確に（Absolute average fold error < 0.80-1.25）、「予測」することはできません。
そこで、PBPKモデルのいくつかのパラメータを血中濃度推移から逆算する、すなわちmiddle-outという考え方が出てきました。それと同時に、middle-outに関する様々な「誤謬」も始まりました（middle-outと言う用語の功罪は、考えたほうが良いと思います。）