塩のFa予測は、どこまでできる？
2023-03-28
以前のブログで、「pH control域での平衡溶解度は、塩から測定してもフリー体から測定しても、同じ値になる。」というお話をしました。
https://www.c-sqr.net/c/pcfj/reports/510288
そうすると、平衡溶解度を用いたFa予測では、塩とフリー体でFaが同じになると予測されてしまいます。
もちろん、実際には塩として投与した場合の方が、Faは上がります。
塩の溶出により、消化管内において、一過的に過飽和濃度になることが、Faが上がる理由です。
そうすると、どの程度の時間、消化管内で過飽和濃度が続くのか？の見積もりが、Fa予測に重要となってきます。
この点について、前回紹介した論文の中で、考察しています。
https://www.c-sqr.net/c/pcfj/reports/517189
まず初めに、完全溶解時の溶解濃度(C)を計算します。
C = 投与量/消化管溶液量（130 mL）
塩のKspは通常とても高いので、フリー体の析出が全く起こらない場合には、塩は速やかに溶けます。
次に、Population balance modelで、この濃度における析出誘導時間(induction time (tind))を計算します。（PBMは、フリー体さえあれば構築できます。）
tindが小腸滞留時間よりも長い場合(例: tind > 4 h)：
消化管での析出が起きないと予想されます。この場合、溶液投与と同じになるように溶解度を設定することでFaを予測できます。
tindが非常に短い場合(例:tind < 5 min)：
消化管で瞬時に析出が起きると予想されます。この場合、析出物の平衡溶解度を用いてFaを予測できます。（例えば、析出物が（フリー体の）アモルファスの場合には、アモルファスの平衡溶解度（= LLPS濃度）を用いる。）
中間の場合：
より詳細なシミュレーションが必要です。
（注意：析出誘導時間は、１次速度式では表現できない。単純な析出速度定数では上手く行かない。）
LLPS濃度の実測あるいは予測についてはこちら↓
https://www.c-sqr.net/c/pcfj/reports/506760
逆に言うと、4時間以内に析出が起きない濃度（臨界過飽和濃度（準安定濃度））と、5 min以内で析出が起きる濃度（即時析出濃度）を計算し、投与量がそれらの範囲外の場合には、Gut frameworkでFaをある程度正確に予測できると考えられます。（Gut frameworkではフリー体の予測値は誤差２倍以内程度。）
https://www.c-sqr.net/c/pcfj/reports/431200
これまでに測定した薬物では、即時析出濃度と臨界過飽和濃度の比は、3-7倍程度でした。
臨床投与量がこの範囲に入るケースは、あまり多くはないのかな？と思いますが、実際にやってみないとわかりませんので、現在調査中です。
やがて開発が進んで、塩が入手可能となり、投与量が決まっているのであれば、Cを臨床と合わせた条件で、溶出試験を行い、溶出プロファイルから判断できます。
（表面析出がありそうかどうか？も確認できます。）
溶出試験条件としては、いまのところは、炭酸緩衝液(pH 6.5, 10 mM (or 15 mM), I = 0.14 M)で作成したFaSSIFを用いて、50 rpmで試験するのが、最も生体を反映していると思います。
（表面析出は、炭酸とリン酸で大きく異なります。論文投稿中）
このような条件で、塩とフリー体の溶出プロファイルのAUC比を算出し、フリー体のFa予測値に掛ければ、とりあえずは、塩のFa予測値を計算できると思います。
ただし、これについては、今後詳細な検討が必要です（現在検討中です）。
炭酸緩衝液についてはこちら↓
https://www.c-sqr.net/c/pcfj/reports/446149
https://www.c-sqr.net/c/pcfj/reports/475089
表面析出についてはこちら↓
https://www.c-sqr.net/c/pcfj/reports/431263
https://www.c-sqr.net/c/pcfj/reports/418770
このように、塩からのFa予測は、まだまだ完璧ではないものの、まったく手も足も出ない訳ではありません。
https://www.c-sqr.net/c/pcfj/reports/510288
そうすると、平衡溶解度を用いたFa予測では、塩とフリー体でFaが同じになると予測されてしまいます。
もちろん、実際には塩として投与した場合の方が、Faは上がります。
塩の溶出により、消化管内において、一過的に過飽和濃度になることが、Faが上がる理由です。
そうすると、どの程度の時間、消化管内で過飽和濃度が続くのか？の見積もりが、Fa予測に重要となってきます。
この点について、前回紹介した論文の中で、考察しています。
https://www.c-sqr.net/c/pcfj/reports/517189
まず初めに、完全溶解時の溶解濃度(C)を計算します。
C = 投与量/消化管溶液量（130 mL）
塩のKspは通常とても高いので、フリー体の析出が全く起こらない場合には、塩は速やかに溶けます。
次に、Population balance modelで、この濃度における析出誘導時間(induction time (tind))を計算します。（PBMは、フリー体さえあれば構築できます。）
tindが小腸滞留時間よりも長い場合(例: tind > 4 h)：
消化管での析出が起きないと予想されます。この場合、溶液投与と同じになるように溶解度を設定することでFaを予測できます。
tindが非常に短い場合(例:tind < 5 min)：
消化管で瞬時に析出が起きると予想されます。この場合、析出物の平衡溶解度を用いてFaを予測できます。（例えば、析出物が（フリー体の）アモルファスの場合には、アモルファスの平衡溶解度（= LLPS濃度）を用いる。）
中間の場合：
より詳細なシミュレーションが必要です。
（注意：析出誘導時間は、１次速度式では表現できない。単純な析出速度定数では上手く行かない。）
LLPS濃度の実測あるいは予測についてはこちら↓
https://www.c-sqr.net/c/pcfj/reports/506760
逆に言うと、4時間以内に析出が起きない濃度（臨界過飽和濃度（準安定濃度））と、5 min以内で析出が起きる濃度（即時析出濃度）を計算し、投与量がそれらの範囲外の場合には、Gut frameworkでFaをある程度正確に予測できると考えられます。（Gut frameworkではフリー体の予測値は誤差２倍以内程度。）
https://www.c-sqr.net/c/pcfj/reports/431200
これまでに測定した薬物では、即時析出濃度と臨界過飽和濃度の比は、3-7倍程度でした。
臨床投与量がこの範囲に入るケースは、あまり多くはないのかな？と思いますが、実際にやってみないとわかりませんので、現在調査中です。
やがて開発が進んで、塩が入手可能となり、投与量が決まっているのであれば、Cを臨床と合わせた条件で、溶出試験を行い、溶出プロファイルから判断できます。
（表面析出がありそうかどうか？も確認できます。）
溶出試験条件としては、いまのところは、炭酸緩衝液(pH 6.5, 10 mM (or 15 mM), I = 0.14 M)で作成したFaSSIFを用いて、50 rpmで試験するのが、最も生体を反映していると思います。
（表面析出は、炭酸とリン酸で大きく異なります。論文投稿中）
このような条件で、塩とフリー体の溶出プロファイルのAUC比を算出し、フリー体のFa予測値に掛ければ、とりあえずは、塩のFa予測値を計算できると思います。
ただし、これについては、今後詳細な検討が必要です（現在検討中です）。
炭酸緩衝液についてはこちら↓
https://www.c-sqr.net/c/pcfj/reports/446149
https://www.c-sqr.net/c/pcfj/reports/475089
表面析出についてはこちら↓
https://www.c-sqr.net/c/pcfj/reports/431263
https://www.c-sqr.net/c/pcfj/reports/418770
このように、塩からのFa予測は、まだまだ完璧ではないものの、まったく手も足も出ない訳ではありません。