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Q. 非攪拌水層（unstirred water layer, UWL）は目に見えないけど本当に存在していますか？ A. 粘性のある液体と固体との間に、UWLは必ず存在します。可視化技術を用いることで実際に見ることができます（YouTubeにも多数動画があります。UWLは流体力学では境界層と呼ばれます。） Q. UWLの厚み(h)はどれくらいですか？ A. ヒト小腸では、およそh = 300 μmと推定されており、絨毛を覆うように存在しています。薬物粒子上のUWL(=拡散層)は、一般に粒子半径 (h = r)と同じです。(d < 60 μm の場合) Q. UWLとムチン層の関係は？ A....

過剰適合についての、おもしろい記事がありましたので、ご紹介いたします。 https://diamond.jp/articles/-/348378?page=2 この記事自体は、Science fictionという本に関するものです。 この本は、現在の科学における再現性の危機について、一般向けに書かれています。 私も読みましたが、とても面白い本です。 以下、上記の記事からの引用ですが、 「データと完璧にフィットしたモデルがとても魅力的に見える。（中略）グラフの点をつなぐだけなら科学的な知識は必要ない。」 これは、まさに、薬物ごとのparameter fittin...

Zwitterionは胆汁ミセルに結合するでしょうか？ 物性研究者にとっては、とても興味深いですよね？ Food and bile micelle binding of zwitterionic antihistamine drugs https://pub.iapchem.org/ojs/index.php/admet/article/view/2454 DOI: https://doi.org/10.5599/admet.2454 Zwitterionとは、１つの分子内に、酸性官能基と塩基性官能基の両方を持ち、pKa酸性官能基pKa < 塩基性官能基pKaである化合物です。例としては、アミノ酸があげられます。アミン＋酸　＝　アミノ酸ですからね。。。このような薬物は、等電点付近で...

1.26、、、は何の値でしょうか？ 10 ^ 0.10です。 つまり、pKaやpHが0.10間違っていたら、溶解度や膜透過性の値は1.26倍間違うことになります。 この誤差は決して小さくないです。生物学的同等性で許容される最大誤差とほぼ同じです。 したがって、pKaやpHが0.1以上ズレている場合、PBPKモデルは外れるはずです。 以前、pKa測定の有名な先生から Can you hang your hat on the pKa value? と言われたことがありました。 https://eigo-lab.com/hang-ones-hat-on/ Can you？？？

先日の薬剤学会で、「小腸溶液(Vsi)約600 mLで臨床Fa実測値とシミュレーションが"合う"のであれば、そのVsi値は、見かけ上の値として、その薬物においてはOKなのではないか？」というご意見をいただきました。 一方で、現時点において、Vsiの最も信頼できる実測値は約100 mLであることは、以前のこのブログで説明しました。 https://www.c-sqr.net/c/pcfj/reports/535819 おそらく、上記のご意見の背景には、社内外で幅広く用いられている市販ソフトウェアにおいて約600 mLをがデフォルト値として用いられていることがあると思わ...

それでは、最後に、ほとんどの教科書に掲載されているWell-stirred model (WSM_classic)を、Extended clearance modelから導いてみましょう。 Extended clearance model WSM_CBP: CL_H = 1/ (1/Q_H + 1/ (fu_CPB x CL_CELL_u)) WSM_ICF: CL_CELL_u = 1/ (1/PS_CPB_ICF_u + 1/(PS_CPB_ICF_u/PS_ICF_CPB_u x CL_EZ_u)) WSM_ICFにおいて、 (a) 肝酵素固有クリアランスが肝細胞固有クリアランスを決定し、 なおかつ (b) 毛細血管と肝細胞内の間に能動輸送が無い場合、すなわち、受動拡散(PS_PD_u, PD: passive diffusion)のみの...

それでは、次に、Extended clearane modelに基づいて、肝クリアランスの決定要因を分類してみましょう。 WSM_CBP: CL_H = 1/ (1/Q_H + 1/ (fu_CPB x CL_CELL_u)) WSM_ICF: CL_CELL_u = 1/ (1/PS_CPB_ICF_u + 1/(PS_CPB_ICF_u/PS_ICF_CPB_u x CL_EZ_u)) まず、第一段目は、WSM_CBP式中の、Q_Hとfu_CPB x CL_CELL_uの比較です。 Q_H << fu_CPB x CL_CELL_uの場合、肝血流量が、肝細胞クリアランスよりも非常に遅いため、肝血流量が肝クリアランスを決定します。 CL_H ≒ Q_H 一方、Q_H >> fu_CPB x CL_CELL_uの場合、肝細胞...

それでは、次に、細胞内の酵素レベルでのクリアランス（CL_EZ）を考えてみます。 通常、細胞内液(intracellular fluid, ICF)の非結合型薬物の濃度は均一と仮定しますが、前回までの議論と論理展開を統一するため、まずは、代謝酵素付近と血管側の細胞膜(basolateral membrane)付近の薬物濃度を、それぞれ別々に、C_ICF_EZおよびC_ICF_BMと定義します。 マスバランス(MBSS)は、 C_CPB x PS_CPB_ICF =　C_ICF_EZ x CL_EZ + C_ICF_BM x PS_ICF_CPB になります。ここで、PS_CPB_ICFは、毛細血管から細胞内への取り込み膜透過クリア...

前回のブログでは、体の各レベルでの薬物濃度を定義し、それを基にしてクリアランスを定義しました。ここからは、すこし算数を使って考えていきます。小学生レベルの算数なのでご心配なく。。。 まず初めに、２つ、重要な原理を説明します。 〇　排泄速度等価原理（equality of elimination rate, EEL） 薬物を除去する装置を生体のどのレベルで考えるとしても、体から除去される速度（量/時間）としては、同じになると考えられます。例えば、おしっこをする前後で、体重は減りますが、その量と、膀胱から減る量は、同じですよね...

以前のブログで、クリアランス論争についてお話ししました。 https://www.c-sqr.net/c/pcfj/reports/493410 私自身も査読者としてこの論争に巻き込まれました。その際に、著者から、査読レポートを論文発表してはというアドバイスをいただきました。そこで、編集長からの招待論文として、コメンタリーを書きました。クリアランス論争の論点が、多少は、整理されることを期待しています。 A commentary on “Are all measures of liver Kpuu a function of FH, as determined following oral dosing, or have we made a critical e...

薬物析出プロファイルに、炭酸緩衝液とリン酸緩衝液が与える影響を比較しました。 Drug Crystal Precipitation in Biorelevant Bicarbonate Buffer: A Well-Controlled Comparative Study with Phosphate Buffer https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.molpharmaceut.4c00028 pHシフト試験やSolventシフト試験は、医薬品開発において析出試験として広く用いられています。従来は、リン酸緩衝液が使われていましたが、今回、炭酸緩衝液(BCB)とリン酸緩衝液(PPB)が与える影響を比較しました。 結果、pKa < pH (酸性薬物)およびp...

様々な薬物（IR製剤）の溶出プロファイルは、生体に近い炭酸緩衝液(BCB, 10 mM pH 6.8)とリン酸緩衝液(JP2)でどれくらい違うのだろうか？ 医薬品開発の現場にとって、これは大きな関心事だと思います。BCBとJP2で差が出るのが稀な場合のみならば、このまま慣れ親しんでいたリン酸緩衝液を使い続けたい、、、という方も多いと思います。 Dissolution Profiles of Immediate Release Products of Various Drugs in Biorelevant Bicarbonate Buffer: Comparison with Compendial Phosphate Buffer https://link.springer.com/articl...

前回のブログで、理論値pHと実測値pHが、およそ0.1違っていたこと、気になった方もおられたかもしれません。（あまりいないとは、思いますが。。。） Ka = [H+][A-]/[HA]なので、KH2PO4とNa2HPO4を1:1モル比で加えた場合、Ka = [H+]になります。したがって、その溶液のpHはpKaと同じになりそうな気もしますが、この場合のpHは、H+モル濃度(concentration)としてのpHです。 pHc = p[H+] です。一方、pHメータのプローブが電圧として捉えるのは、基本的には、H+の活量(activity)です。 pHa = pf[H+] ここで、fは活量係数で...

最近、JP2について、疑問に思ったり、質問されたりしましたので、すこし調べてみました。 Yoshida, H., Abe, Y., Tomita, N., & Izutsu, K. I. (2020). Utilization of diluted compendial media as dissolution test solutions with low buffer capacity for the investigation of dissolution rate of highly soluble immediate release drug products. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 68(7), 664-670. JP2のpHの実測値は、6.9、です。 え！、ホント？？？気になりますよね？ 実際、よーーーーく読んでみると、溶出試...

ここまで、middle-outについて、いろいろ議論してきました。安易にMiddle-outを行うことの危険性について、十分ご理解いただけたと思います。そうすると、「市販ソフトのoptimizeボタンを押すのは危ないから、やめておけば安全だ」、と思われるかもしれません。しかしそれでもまだ、罠があるのです。 --------------------- (1) in vitroデータの選択 いくつかのin vitroデータの中から、薬物毎に、臨床データに合うという理由で、どれか一つを選択するのは、逆算しているのと同じことです。 例えば、Caco-2, PAMPA, in silicoの中か...