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以下、論文紹介です。 Tarumi, Y., & Sugano, K. (2024). Dissolution profiles of high-dose salt-form drugs in bicarbonate buffer and phosphate buffer. Journal of Pharmaceutical Sciences. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022354924004763 これまでの炭酸緩衝液に関する研究は、主に、薬物粒子表面における中和反応に着目していました。他の緩衝液（例えばリン酸緩衝液）と比べ、炭酸緩衝液の中和反応が数秒単位と非常に遅いため、溶出の際に、粒子表面で十分に中和できないということが、様々な...

炭酸緩衝液を用いた溶出試験によるBE評価に関する論文です。 Higashino, M., & Sugano, K. (2024). Comparison of Phosphate and Bicarbonate Buffer Solutions as Dissolution Test Media for Predicting Bioequivalence of Febuxostat Formulation. Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 72(11), 989-995. https://www.jstage.jst.go.jp/article/cpb/72/11/72_c24-00526/_article/-char/ja/ Febuxistatは、酸性薬物で、胃pHでは難水溶性ですが、小腸では平衡溶解度が高い薬物です。膜透過性は高く、血中半減期が短いため、Cm...

前回のブログに関連して、とても良い総説論文がありましたので、ご紹介します。 Schulz, J. A., Stresser, D. M., & Kalvass, J. C. (2023). Plasma protein-mediated uptake and contradictions to the free drug hypothesis: a critical review. Drug metabolism reviews, 55(3), 205-238. https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/03602532.2023.2195133 薬物（毒物）の代謝（解毒）に関連する、肝臓（とおそらく腎臓）においては、free drug hypothesis (FDH)では説明できない代謝・排泄の寄与が大きいことを示す多数の...

以前から、古典的なWell-stirred model (WSMclassic)に基づくin vitro代謝試験のデータからのin vivoクリアランスの予測は、タンパク結合率が高い薬物では、４－５倍以上過小予測することが知られていました。 WSMclassic 1/CLh = 1/Qh + 1/(fu,b * CLenzyme,u) WSMclassicは、様々な仮定を置いて導かれていますので、どの仮定が過小予測の原因なのか？が議論の的になっています。なかでも、free fracton theory (FFT)による近似が十分ではないことが、様々な実験結果から示されております。 WSMclassicにおいては、FFTに関して...

クリアランスはモデル依存的か？という議論は、以前にも取り上げました。 https://www.c-sqr.net/c/pcfj/reports/493410 ここでは、もう少し掘り下げて議論したいと思います。 薬物動態分野において、クリアランス（CL）は、排泄速度（EL）と薬物濃度(C)から、以下のように定義されています。 排泄速度(EL) = 薬物濃度(C) x クリアランス（CL）　　　(1) この式はモデル依存的でしょうか？ そこで、この式を少し書き換えてみましょう。体内にある薬物量をXとすると EL = -dX/dt = CL x C　= CL/Vd x X = kX (2) (X =...

薬物動態において、モデル選択は常に付きまとう問題です。特に、肝クリアランスモデルについては、５０年以上も議論が行われています。研究者同士の感情的な対立が垣間見れる論文も散見され、大変残念な状態です。 https://www.c-sqr.net/c/pcfj/reports/558136 しかし、モデル選択は、真/偽や善/悪の問題ではありません。そのことについて、以下、太陽系モデルを例にして、モデル選択について考えてみます。 科学におけるモデル選択問題は、近代科学の始まりそのものでした。 近代科学の始まりは、コペルニクスの地動説からニュ...

先日の第１２回PCF-Jは、大盛況でした。 ご参加いただいた方々、大変ありがとうございました。 残念ながら今回は参加できなかった皆様、来年は是非ご参加ください。 -------------- まとめのディスカッションの際に、「炭酸緩衝液はどのような場合に使うべきか？」というご質問がありました。溶出試験には、これまでずっと、リン酸緩衝液が使用されてきたことを考えると、当然のご質問です。各国の局方に記載されているのもリン酸緩衝液ですし（JP2, USP SIF）、学校の教科書にもそう書いてあります。 さて、ここで一度、ゼロベー...

Q. 非攪拌水層（unstirred water layer, UWL）は目に見えないけど本当に存在していますか？ A. 水と固体との間に、UWLは必ず存在します。可視化技術を用いることで実際に見ることができます（YouTubeにも多数動画があります。UWLは流体力学では境界層と呼ばれます。）水の粘性は、各種溶媒の中では比較的高い部類に入ります。この粘性がUWLを形成しています。 Q. UWLの厚み(h)はどれくらいですか？ A. ヒト小腸では、およそh = 300 μmと推定されており、絨毛を覆うように存在しています。薬物粒子上のUWL(=拡散層)は、一般に粒子半径...

過剰適合についての、おもしろい記事がありましたので、ご紹介いたします。 https://diamond.jp/articles/-/348378?page=2 この記事自体は、Science fictionという本に関するものです。 この本は、現在の科学における再現性の危機について、一般向けに書かれています。 私も読みましたが、とても面白い本です。 以下、上記の記事からの引用ですが、 「データと完璧にフィットしたモデルがとても魅力的に見える。（中略）グラフの点をつなぐだけなら科学的な知識は必要ない。」 これは、まさに、薬物ごとのparameter fittin...

Zwitterionは胆汁ミセルに結合するでしょうか？ 物性研究者にとっては、とても興味深いですよね？ Food and bile micelle binding of zwitterionic antihistamine drugs https://pub.iapchem.org/ojs/index.php/admet/article/view/2454 DOI: https://doi.org/10.5599/admet.2454 Zwitterionとは、１つの分子内に、酸性官能基と塩基性官能基の両方を持ち、pKa酸性官能基pKa < 塩基性官能基pKaである化合物です。例としては、アミノ酸があげられます。アミン＋酸　＝　アミノ酸ですからね。。。このような薬物は、等電点付近で...

1.26、、、は何の値でしょうか？ 10 ^ 0.10です。 つまり、pKaやpHが0.10間違っていたら、溶解度や膜透過性の値は1.26倍間違うことになります。 この誤差は決して小さくないです。生物学的同等性で許容される最大誤差とほぼ同じです。 したがって、pKaやpHが0.1以上ズレている場合、PBPKモデルは外れるはずです。 以前、pKa測定の有名な先生から Can you hang your hat on the pKa value? と言われたことがありました。 https://eigo-lab.com/hang-ones-hat-on/ Can you？？？

先日の薬剤学会で、「小腸溶液(Vsi)約600 mLで臨床Fa実測値とシミュレーションが"合う"のであれば、そのVsi値は、見かけ上の値として、その薬物においてはOKなのではないか？」というご意見をいただきました。 一方で、現時点において、Vsiの最も信頼できる実測値は約100 mLであることは、以前のこのブログで説明しました。 https://www.c-sqr.net/c/pcfj/reports/535819 おそらく、上記のご意見の背景には、社内外で幅広く用いられている市販ソフトウェアにおいて約600 mLをがデフォルト値として用いられていることがあると思わ...

それでは、最後に、ほとんどの教科書に掲載されているWell-stirred model (WSM_classic)を、Extended clearance modelから導いてみましょう。 Extended clearance model WSM_CBP: CL_H = 1/ (1/Q_H + 1/ (fu_CPB x CL_CELL_u)) WSM_ICF: CL_CELL_u = 1/ (1/PS_CPB_ICF_u + 1/(PS_CPB_ICF_u/PS_ICF_CPB_u x CL_EZ_u)) WSM_ICFにおいて、 (a) 肝酵素固有クリアランスが肝細胞固有クリアランスを決定し、 なおかつ (b) 毛細血管と肝細胞内の間に能動輸送が無い場合、すなわち、受動拡散(PS_PD_u, PD: passive diffusion)のみの...

それでは、次に、Extended clearane modelに基づいて、肝クリアランスの決定要因を分類してみましょう。 WSM_CBP: CL_H = 1/ (1/Q_H + 1/ (fu_CPB x CL_CELL_u)) WSM_ICF: CL_CELL_u = 1/ (1/PS_CPB_ICF_u + 1/(PS_CPB_ICF_u/PS_ICF_CPB_u x CL_EZ_u)) まず、第一段目は、WSM_CBP式中の、Q_Hとfu_CPB x CL_CELL_uの比較です。 Q_H << fu_CPB x CL_CELL_uの場合、肝血流量が、肝細胞クリアランスよりも非常に遅いため、肝血流量が肝クリアランスを決定します。 CL_H ≒ Q_H 一方、Q_H >> fu_CPB x CL_CELL_uの場合、肝細胞...

それでは、次に、細胞内の酵素レベルでのクリアランス（CL_EZ）を考えてみます。 通常、細胞内液(intracellular fluid, ICF)の非結合型薬物の濃度は均一と仮定しますが、前回までの議論と論理展開を統一するため、まずは、代謝酵素付近と血管側の細胞膜(basolateral membrane)付近の薬物濃度を、それぞれ別々に、C_ICF_EZおよびC_ICF_BMと定義します。 マスバランス(MBSS)は、 C_CPB x PS_CPB_ICF =　C_ICF_EZ x CL_EZ + C_ICF_BM x PS_ICF_CPB になります。ここで、PS_CPB_ICFは、毛細血管から細胞内への取り込み膜透過クリア...